當天花仍然是自然發生的疾病時，治療往往是支持性的。 盡可能讓患者感到舒適，並讓疾病順利進行。 沒有有用的抗病毒藥物選擇。 接觸後疫苗接種是醫生可以嘗試的唯一可行的治療選擇，並且依賴於患者承認他或她已經接觸（或者醫療官員追查那些與新診斷的患者有任何接觸的人）。
自從世界衛生組織（WHO）宣布天花在1980年被根除後，研究人員只有動物類似物來測試治療方案。 開發治療天花的抗病毒藥物現在僅基於正痘病毒的人畜共患版本。
暴露後接種疫苗
如果認為疫苗有時間工作，那麼在患者已經暴露後給予患者天花疫苗是主要的治療選擇。 如果患者已經出現病變，則治療不是一種選擇。 然而，天花的嚴重程度有所降低，並且在某些情況下，天花很可能不會由於接種後疫苗而發展。
不幸的是，在醫療官員積極根除這種疾病的年代獲得的數據不一定準確到現代爆發。 由於艾滋病毒和侵略性的現代醫學治療，世界許多地區的當代患者都會免疫功能低下。
根除期間使用的疫苗是第一代，今天的版本可能或多或少有效。 同樣，疫苗的副作用可能不同，並且肯定會有不同頻率的共同影響。
抗病毒藥物
由於自1977年以來人類中沒有發生真正的天花病例，所以沒有辦法為感染天花病毒的人檢測新的抗病毒藥物。
相反，研究人員使用感染其他正痘病毒的人或感染活天花病毒的靈長類動物。 有兩種潛在的新型抗病毒藥物正在開發中，一種在天花爆發時已經被儲存起來。
如果沒有真正的天花病毒進行人體測試，就無法確定這些藥物的行為或者它們是否有效。 動物試驗表明，病灶出現後給予抗病毒藥物 - 這是預期的臨床徵兆，告訴醫生患者有天花 - 以統計顯著方式縮短疾病。 然而，抗病毒藥物並不是萬能藥，即使這些藥物對人類天花有效，在最初的情況下，給藥也可能會失敗。
預防
由於天花治療僅限於接種疫苗和幾種未經測試的抗病毒藥物，因此預防成為最佳治療選擇。 當前的活天花病毒儲存僅保存在全球的兩個實驗室：佐治亞州亞特蘭大疾病控制和預防中心（CDC）和俄羅斯VECTOR研究所。 這些活病毒標本保存用於研究目的，以幫助識別潛在的藥物和其他治療選擇。
造成天花爆發的兩個最大威脅是釋放天花病毒（意外或故意）或另一種正痘病毒（很可能是猴痘病毒）的突變以類似於天花病的方式影響人類。
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