研究人員探索新型消滅艾滋病毒的組合策略
那是在1984年，當時的健康和人類服務部長Margaret Heckler大膽地預言艾滋病疫苗“將在兩年內準備好進行檢測”。
現在，流行病已經超過35年了，我們還沒有看到任何可行的候選藥物，可以阻止病毒傳播，也可以讓艾滋病病毒感染者能夠在不使用藥物的情況下控制病毒。
這是否意味著我們一直無處可去？ 雖然看起來似乎是這樣，但看似無窮無盡的公共失敗，事實是，在20世紀80年代和90年代，我們沒有什麼工具可以解開病毒的遺傳秘密。
今天，隨著越來越多的這些工具可供我們使用 - 從先進的三維電子顯微鏡到下一代基因編輯 - 我們是否更接近尋找難以捉摸的艾滋病毒治療方法？
早期研究的挑戰與局限
事實是，即使在1984年，研究人員也很清楚他們在開發有效疫苗方面面臨的挑戰。 在技術評估辦公室提交的國會報告中，調查人員指出：
“既不是用於艾滋病的活病毒疫苗，也不是含有艾滋病病毒遺傳物質的全滅活製劑，目前還有很多希望”，並補充說， “如果（艾滋病病毒）基因突變足夠重要......將很難發展一種有效的疫苗“。
更加困難的是，當時開發疫苗所需的許多技術在很大程度上都是實驗性的，特別是現代疫苗研究中使用的重組DNA技術 。
但即使有這些早期的失敗，研究人員對於傳統疫苗設計的限制也獲得了許多知識
- 所謂的“完全殺死”疫苗（其中HIV通過抗生素，化學物質，熱量或輻射被物理破壞）不會刺激相關的免疫反應。
- 僅僅激活身體的自然免疫力是不夠的，因為HIV殺死協調免疫反應的細胞 （ CD4 T細胞 ），使身體無法建立有效的防禦。
- 突變率高為艾滋病毒提供了巨大的遺傳多樣性，從而創造出一種能夠中和所有變異型艾滋病毒的單一疫苗 - 即使不是不可能，也難以置信。
治療性疫苗的興起
近幾十年來，許多研究都集中在治療性疫苗的研發上。 總之，如果疫苗候選人不能完全預防感染，它可能會減緩甚至阻止已感染的疾病進展 。 對於治療性疫苗被認為是有效的，當局建議，它必須停止接種疫苗中至少50％的感染。
近年來，我們已經接近該目標，而不是2009年的RV144試驗 。這項泰國研究結合了兩種不同的候選疫苗（兩者均單獨表現不佳），表明感染率降低了31％在疫苗組的參與者與安慰劑組的參與者之間。
該試驗很快接踵而來的是RV505 ，該試驗旨在通過將一種“ 預激 ”疫苗與一種安置在殘疾腺病毒 （一種與感冒相關的常見病毒）中的“加強”疫苗相結合來擴大這些結果。 但相反，該試驗在2013年4月被過早停止，因為據報導，疫苗參與者比非疫苗參與者更多。
在此之後，研究界許多人對RV505留下的空缺表示擔憂，表明它可能很好地阻止疫苗倡議數十年。
艾滋病疫苗研究的未來是什麼？
儘管RV505失敗，但一些較小的試驗繼續研究各種引物/加強策略。
其中第一例RV305從泰國早期的RV144試驗中招募了167名HIV陰性參與者。 這項研究的目的是確定額外的加強接種是否會增加超過31％的保護。
第二項研究稱為RV306 ，它將研究不同類型的加強疫苗與原始RV144疫苗聯合使用時的療效。
同時，最近的許多研究都集中在所謂的“踢球”策略上。 這種聯合方法旨在使用專門的藥物從其隱藏的細胞儲存器中汲取艾滋病毒，而第二種藥劑（或多種藥劑）有效殺死自由流通病毒。
在清除病毒儲器方面取得了一些成功，包括使用HDAC抑製劑（一種被歸類為抗精神病藥的藥物）。 儘管我們對這些隱藏的水庫的普及程度有了很多了解，但這種方法看起來很有希望。
同樣，科學家們在開發能夠刺激人體自然免疫防禦的免疫製劑方面取得了進展。 該策略的核心是所謂的廣泛中和抗體（bNabs） -特異性蛋白質，能夠消滅廣泛的HIV亞型（與能夠殺死一種毒株的非廣譜中和抗體相反）。
通過研究精英艾滋病控制者（具有天生抗艾滋病毒的個體），科學家們已經能夠鑑定並刺激生產許多有前途的bNAb。 然而，核心問題依然存在：科學家是否能刺激充足的反應來殺死艾滋病毒而不傷害感染者？ 迄今為止，如果適度，前景一直很有希望。
總體而言，這些試驗被認為是重要的，因為它們基於以前疫苗失敗的經驗教訓，即：
- 失敗並不總是意味著失敗。 2003年在兩項人體試驗中失敗的AIDVAX疫苗成功地重新作為RV144研究的“加強型”疫苗。
- 50％不是我們無法達到的。 事實上，泰國的研究表明，疫苗的有效率在第一年更接近60％，隨著時間的推移逐漸減少。 這表明額外的接種或加強策略可能會提供更大更持久的保護。
- 我們需要找到“限制競爭”的方法。 最近的研究表明，競爭抗體可能是RV505失敗的核心。 遺傳模型表明，疫苗不僅按照預期刺激免疫球蛋白G（IgG）抗體的產生，而且促使免疫球蛋白A（IgA）抗體增加，這抑制了保護作用。 發現它們意味著要克服或者這種競爭效應可能是最大的挑戰。
- 我們很可能找不到一種疫苗。 大多數專家都認為，可能採取綜合措施來消除艾滋病毒或提供治療“治愈”。 通過將傳統的疫苗和免疫學方法相結合，許多人認為我們可以將艾滋病病毒感染的能力及其隱藏自己的能力轉化為檢測。
疫苗研究值得花費數十億美元嗎？
在艾滋病毒資金正在縮小或重新定向的時候，一些人開始質疑漸進式方法 - 通過試驗和錯誤收集緩慢的證據 - 是否保證已經用於疫苗研究的80億美元。 有些人認為這是對人力和財力的浪費，而另一些人像羅伯特加洛則認為目前的疫苗模式不夠強大，無法保證採取漸進的方法。
另一方面，當我們開始更多地了解細胞介導的免疫和廣泛中和抗體的刺激時，其他人則認為這些知識可以很容易地應用於艾滋病毒研究的其他方面。
在2013年對“ 衛報”的採訪中， FrançoiseBarre-Sinoussi被認為是艾滋病病毒的共同發現者，他表示有信心在“未來30年”內可以看到功能性治愈。
無論預測是提高預期還是抑制希望，顯然前進是唯一真正的選擇。 而唯一真正的失敗就是我們從中學不到什麼。
>來源：
>技術評估辦公室。 “公共衛生服務對艾滋病的回應的回顧”。 華盛頓特區：美國國會; 2005年2月：p。 28.國會圖書館目錄卡號85-600510。
> Rerks-Ngarm，S .; Pitisuttithum，P .; Nitayaphan，S .; 等人。 “在泰國接種ALVAC和AIDSVAX預防HIV-1感染。” 新英格蘭醫學雜誌。 2009年12月3日; 361（23）：2209-20。
>國家過敏和傳染病研究所（NIAID）。 “NIH在HIV疫苗研究中停止免疫接種。” 華盛頓特區：國立衛生研究院（NIH）。 2013年4月25日。
>美國軍事艾滋病毒研究計劃（MHRP）。 “RV144隨訪研究RV305在泰國開始。” 華盛頓特區Walter Reed醫療中心; 媒體發布：2012年4月11日。
>國際艾滋病疫苗行動（IAVI）。 “艾滋病疫苗走向的進展”。 紐約，紐約; 媒體發布：2012年6月。
> Tomaras，G。“E103 HIV-1疫苗引發的IgA和IgG抗體特異性”。 獲得性免疫缺陷綜合徵雜誌。 2013年4月; 62（1）：52。
> MacNeil，J .; 約翰遜，M。 Birx，D; 和Traumont，E。“HIV疫苗試驗合理”。 科學。 2004年2月13日：303（5660）：961。
> Connor，S。“治愈艾滋病毒現在是一種現實可能性。” 獨立。 2013年5月19日發布。