探索可能預測癌症減少的生物標誌物
使用人類自身免疫系統抵抗癌症的想法並不新奇，但將這一概念轉化為醫療實踐一直是一場艱苦的戰鬥。
好消息是，隨著最近成功的稱為免疫檢查點抑製劑的藥物，使用免疫療法治療癌症已經重新活躍起來。 現在，除了開發更多免疫檢查點抑製劑之外，研究人員正在尋找方法來更好地確定這類藥物的最佳候選藥物。
換句話說，專家想要將哪些患者最有可能從這種免疫治療中獲益，這意味著這種治療最可能導致癌症縮小甚至消失。
答案並不簡單，因此值得花點時間來了解這項推進研究的基礎知識。
對免疫檢查點阻斷的反應：生物標誌物
研究人員正在研究如何確定哪種免疫療法對每位患者最有效。 理想情況下，腫瘤科醫生（專門治療癌症的醫生）想測試一個人的癌症細胞作為生物標誌物（或多種生物標誌物）。
這些生物標誌物可以預測一個人對特定免疫治療反應的可能性。 這樣，時間和不利 影響的可能性就不會被浪費在已知對該類癌細胞不太有效的藥物上。
可幫助預測人對免疫檢查點抑製劑的反應的癌症生物標誌物的三個例子包括：
- PD-L1表達（腫瘤內的細胞是否表達稱為程序性死亡配體1的蛋白質）
- 突變負荷（腫瘤內的細胞是否攜帶高比率的基因突變）
- 錯配修復狀態（腫瘤內的細胞是不匹配修復缺陷還是精通）
讓我們更詳細地探討這三種生物標誌物。
通過這種方式，您可以了解為什麼免疫系統檢查點抑製劑可能適用於一個人而不是另一個人的原因。
PD-L1表達
PDL-1是在一些癌細胞表面表達的蛋白質。 其目的是誘使免疫系統認為這些癌細胞是健康的或“良好的”。 通過這種方式，腫瘤避免了免疫系統的攻擊 - 一種偷偷摸摸，但複雜而又迴避的策略。
但是，現在有藥物可以阻斷PD-L1 。 這樣癌症就會被免疫系統檢測到，因為癌細胞已經失去了他們的面具，可以這麼說。 阻斷PD-L1的藥物被稱為免疫系統檢查點抑製劑，包括：
- Tecentriq（atezolizumab）：阻斷PD-L1
- Bavencio（avelumab）：阻止PD-L1
- Imfinzi（durvalumab）：阻止PD-L1
這些藥物有助於治療許多不同的癌症，如膀胱癌，非小細胞肺癌和默克爾細胞皮膚癌。
還有阻斷PD-1的免疫檢查點抑製劑（其結合PD-L1並且也可以由癌細胞表達），並且這些抑製劑包括：
- Opdivo（nivolumab）：阻斷PD-1
- Keytruda（pembrolizumab）：阻斷PD-1
研究表明，這些藥物可用於治療癌症，如黑色素瘤，非小細胞肺癌，腎癌，膀胱癌， 頭頸部癌症和霍奇金淋巴瘤。
研究人員正在尋找能夠確定某人對上述藥物之一作出反應的生物標誌物，研究人員已經開始檢測PD-L1的癌細胞。 事實上，雖然研究表明PD-L1表達是與PD-L1或PD-1阻斷劑反應最密切相關的因素之一，但仍需要做更多的研究。
換句話說，PD-L1表達本身可能不足以說明一個人的癌症是否會因上述藥物之一而萎縮或消失。 這不是一個完美的生物標記，但迄今為止還不錯。
突變負荷
除了在癌細胞上表達PD-L1之外，研究人員還研究了腫瘤的突變負荷與其對免疫檢查點抑製劑的反應之間的關係。
首先，為了理解突變負荷是什麼，你必須了解什麼是突變，以及這與癌症有什麼關係。
什麼是突變？
突變是構成基因的DNA序列的變化。 突變可能是遺傳性的（意味著它們是從父母那里傳下來的）或獲得的。
隨著獲得性突變，突變僅出現在體細胞（體內所有細胞，但卵細胞和精子細胞）中，因此它們不能傳遞給下一代。 獲得性突變可能來自環境因素，如日光損傷或吸煙，或由細胞DNA自身複製時發生的錯誤（稱為複制）引起。
與正常細胞一樣，獲得性突變也發生在癌細胞中，某些類型的癌症比其他類型的癌症具有更高的突變率。 例如，具有大量體細胞突變的兩種癌症類型是暴露於香煙煙霧的肺癌 ，以及暴露於太陽的 黑色素瘤 。
什麼是高突變負荷？
有研究表明，體細胞突變率高（突變負荷高）的腫瘤更可能對免疫檢查點抑製劑的反應比基因突變率低的腫瘤更有可能。
這是有道理的，因為隨著更多的突變，理論上腫瘤在人體免疫系統中會更易識別。 換句話說，很難隱藏所有這些基因序列異常。
事實上，這些新的基因序列最終會產生新的腫瘤特異性蛋白質，稱為新抗原。 正是這些新抗原有望被免疫系統識別並受到攻擊（稱為免疫原性癌症新抗原，因為它們會引發免疫反應）。
不匹配修復狀態
人體通過不斷的修復過程來修復細胞複製過程中產生的DNA錯誤。 修復DNA錯誤的過程稱為錯配修復。
對免疫檢查點抑製劑的研究表明，腫瘤的錯配修復狀態可以用來預測一個人對免疫治療的反應。 特別是，錯配修復缺陷的腫瘤（意指錯配修復基因的兩個拷貝發生突變或沉默）不能修復DNA錯誤。
如果癌細胞修復DNA損傷的能力下降，他們可以積累大量的突變，使他們可以識別免疫系統 。 換句話說，他們開始看起來與正常（非癌症）細胞越來越不同。
研究表明，具有錯配修復缺陷的癌症含有大量離開血液進入腫瘤的白血細胞 - 這是一種強有力的免疫反應的跡象，表明這種癌症更容易受到免疫治療的傷害。
這與錯配修復熟練的癌症形成鮮明對比，顯示少量白血球腫瘤浸潤。
癌症與免疫系統：複雜的相互作用
針對檢查點蛋白的免疫療法的出現為那些治療和持久的癌症帶來了興奮和希望。 但鑑於PD-L1表達不完善的生物標誌物，需要鑑定和研究其他可靠的生物標誌物。 雖然突變負荷和DNA修復不匹配是很好的開始，但測試仍需要驗證用於患者。
因此，確定一個人對特定免疫治療作出反應的機會可能來自對多種類型數據的分析 - 腫瘤的遺傳特徵，可以這麼說。
一句話來自
最後要說明的是，不要因為這裡提出的複雜細節而陷入困境。
相反，請理解，雖然有希望且非常令人興奮，但免疫檢查點抑製劑僅被FDA批准用於治療癌症的特定類型和階段。 他們可能會也可能不會成為您或親人的答案，但在開發新的癌症治療方面顯示出巨大的進步。 無論哪種方式，保持充滿希望，繼續你的靈活旅程。
>來源：
> Farkona S，Diamandis EP，Blasutig IM。 癌症免疫療法：癌癥結束的開始？ BMC Med 。 2016年5月5日; 14：73。
> Le Dt et al。 PD-1在具有錯配修復缺陷的腫瘤中阻斷。 N Eng J Med 。 2015年6月25日; 372（26）：2509-20。
> Masucci GV et al。 驗證生物標誌物以預測對癌症免疫治療的反應：第1卷 - 預分析和分析驗證。 J Immunother癌症 。 2016年11月15日; 4：76。 eCollection 2016。
> Mouw KW，Goldberg MS，Konstantinopoulos PA，D'Andrea AD。 DNA損傷和修復免疫療法反應的生物標誌物。 癌症Discov 。 2017年7月; 7（7）：675-93。
> Shoushtari AN，Wolchok J，Hellman M.（2017）。 癌症免疫治療的原則。 Atkins MB，ed。 最新。 馬薩諸塞州沃爾瑟姆：UpToDate Inc.