在2017年年中，默克公司宣布他們的REVEAL試驗取得了良好的結果，這是一項關鍵性的研究藥物anacetrapib的結果研究。 Anacetrapib旨在增加HDL膽固醇 （“好”膽固醇）水平。 默克的新聞稿指出，當添加他汀類藥物治療時 ，安塞曲匹可顯著降低心髒病風險升高患者的心血管事件發生率。
這個消息對大多數心髒病專家來說是一個很大的驚喜。
為什麼是驚喜？
Anacetrapib是膽固醇酯轉運蛋白（CETP）抑製劑，一種專門設計用於大幅度提高血液中HDL膽固醇水平的藥物。 由於高密度脂蛋白膽固醇水平長期以來一直與心血管疾病風險降低有關，專家們長期以來認為，抑制CETP的藥物將被證明對心血管風險高的人群高度有益。
因此，自20世紀90年代以來，各家製藥公司花費數十億美元開發和測試了幾種CETP抑製劑。 心血管專家和投資者幾乎一致認為，至少有一些CETP抑製劑會成為大片。
它沒有變成這樣。 實際上，在2017年默克公佈之前的幾年，CETP抑製劑已被普遍認為是製藥史上成本最高的“蕭條”之一。
即使默克公司初步宣告了anacetrapib的成功，許多專家仍然懷疑一般的CETP抑製劑，尤其是anacetrapib對人們的生命或任何製藥公司的利潤有很大的積極影響。
CETP抑製劑簡史
在20世紀90年代，抑制CETP酶成為製藥商的一個有吸引力的目標，當時得知缺乏CETP的囓齒類動物具有高HDL水平和抗動脈粥樣硬化的能力 。
此後不久（一旦研究人員開始尋找它們），還發現幾個人的CETP基因突變與HDL水平高並且冠狀動脈疾病（CAD）的風險大大降低有關。
其含義很明顯：只需設計抑制CETP的藥物，就可以提高HDL水平，從而減少心血管疾病。 通過付出巨大的努力和巨大的代價，幾家製藥公司推出了重大計劃來做到這一點。 到了二十一世紀中期，開始用幾種有希望的CETP抑製劑進行臨床試驗，引起極大的興趣和對孵化前雞群的熱情計數。
因此，十多年來，用CETP抑製劑進行臨床試驗的結果（至少可以說是）令人失望。
第一種失敗的藥物是torcetrapib（Pfizer），在2006年。在ILLUMINATE試驗中，來自高危人群的患者隨機接受torcetrapib或安慰劑（以及他汀類藥物）。 CETP抑製劑似乎做了每個人都想要做的事情：接受torcetrapib的人HDL水平增加了72％，LDL膽固醇水平降低了24％，因此預計心血管事件將大大減少。
然而，恰恰相反。 在研究結束時，隨機分配到torcetrapib的人實際上心血管事件增加了25％，死亡人數增加了58％。 輝瑞迅速放棄了torcetrapib。
專家對這一消極結果表示普遍而驚訝。 在接下來的幾年中，意外轉向了辭呈，因為正在開發的其他CETP抑製劑也未能改善預後，儘管HDL膽固醇產生非常大的增加。
2012年，Hoffman-La Roche停止開發他們的CETP抑製劑dalcetrapib，當他們的大型臨床試驗的臨時分析顯示沒有臨床益處時。
並且在2015年，禮來也因為同樣的原因停止了他們的evacetrapib的開發。
到2015年，幾乎所有人都認為追求CETP抑製劑已成為一個盲區。 事實上，默克當時考慮停止使用anacetrapib進行REVEAL試驗，但最終選擇繼續。
到默克公司於2017年6月發佈公告時，這是CETP抑製劑的明顯成功，而不是其失敗，結果令人吃驚。
無論哪種方式，沒有人真的應該感到驚訝
如果我們仔細研究已知的HDL 脂蛋白和CETP，那麼用各種CETP抑製劑看到的“令人驚訝的”結果就不會令人吃驚。
事實證明，CETP酶的作用非常複雜，並且它不僅對HDL膽固醇，而且對LDL膽固醇以及脂質代謝的其他方面具有各種作用。 由於這種複雜性，在CETP酶的減少會對臨床結果產生什麼影響之前，它是無法預測的。 研究文獻實際上提供了大量證據表明CETP抑制可能使事情在特定情況下變得更糟。
例如，雖然（如我們已經註意到的），一些CETP活性遺傳減少的人具有高HDL水平和降低心血管疾病的風險，但事實證明，具有不同類型的CETP遺傳減少的人具有高HDL水平但心髒病的風險增加 。 看來，CETP酶有時可以促進並有時防止加速動脈粥樣硬化，這取決於個體的遺傳特徵，代謝狀態以及可能的其他因素。
為了說明這一點，研究人員似乎已經確定了ILLUMINATE試驗中具有一定遺傳特徵的一部分人群，他們中的心血管風險降低（儘管這種藥物會使總體人群的結局惡化）。 也許CETP抑製劑的成功使用將需要使用遺傳和/或代謝特徵來仔細選擇患者。
關鍵在於，CETP抑制的成功或失敗是複雜且多因素的，任何聲稱對這些藥物的臨床結果感到“驚訝”的人可能不會理解這個問題會變得多複雜。
Anacetrapib將成為一項大交易？
在REVEAL試驗中，超過30,000名動脈粥樣硬化性血管病患者被隨機分配接受anacetrapib加高劑量阿托伐他汀或單獨使用atoravstatin。 四年後，接受安塞曲匹的患者心血管風險降低9％。 在REVEAL研究中測量的結果是冠心病死亡， 心髒病發作和冠狀動脈血運重建（即旁路手術和/或支架 ）的要求。 然而，總體死亡率並沒有降低。
在一份新聞稿中，默克表示，他們將“考慮是否要向FDA申請藥物”。 對於一家宣布成功進行臨床試驗的藥物公司新聞稿來說，這種明顯的沉默是不尋常的。 這可能是一種默認，認為anacetrapib的益處程度似乎有些微不足道，至少與長期使用該藥治療的未知風險相比較。
Anacetrapib長時間儲存在脂肪細胞中，因此長期存留在體內。 如果最終發現罕見但嚴重的毒性，這可能會成為一個主要問題。 這個因素是公司決定是否繼續前進時必須“考慮”的因素。
因此，默克預計這種藥物的重大事情似乎是值得懷疑的，似乎特別不可能的是，anacetrapib最終將成為每個人都期待的重磅炸彈藥CETP抑製劑。
目前，anacetrapib似乎更有可能成為管理心血管風險的利基劑（如果有的話）。
一句話來自
默克公司在臨床上用CETP抑製劑anacetrapib宣布了一項成功的結果，但同時也令人鼓舞，此時應慎重考慮。
鑑於其他CETP抑製劑令人失望的歷史，這種特殊藥物的一些特性，以及默克本身似乎對藥物不確定的事實，我們不應該對此過分興奮，因為anacetrapib作為降低心血管風險的重要新方法。
>來源：
> Kosmas CE，DeJesus E，Rosario D等人。 CETP抑制：過去的失敗和未來的希望。 Clinical Medicine Insights：Cardiology 2016：10 37-42 doi：10.4137 / CMC.S32667。
> HPS3-TIMI55-REVEAL協作組。 安塞曲普對動脈粥樣硬化性血管病患者的影響（REVEAL）。 N Engl J Med 2017; doi：10.1056 / HEJMoa170664。