2015年7月，FDA批准了用於治療心力衰竭的新藥Entresto（Novartis）。 你可以在這裡閱讀關於Entresto的信息。
心力衰竭專家對這種新藥的熱情很高，並且有充分的理由。 在一項大型臨床試驗（PARADIGM-HF）中，Entresto顯著優於依那普利，該藥目前是心力衰竭患者的主要治療方法。
Entresto是ARNI類藥物中的第一個。 這些藥物將ARB抑製劑（在這種情況下為纈沙坦）與腦啡肽酶抑製劑（sacubitril）聯合使用。 中性溶酶體抑制是ARNI藥物的新特徵。
當心力衰竭患者中酶中性溶酶被抑制時，利鈉肽的血液水平增加。 由於利尿鈉肽可能對心力衰竭有益，研究人員推測像Entresto這樣的藥物可以改善這種情況的患者的結局。 PARADIGM-HF研究的結果表明研究人員是正確的。
中性溶酶抑製劑有缺陷嗎？
儘管Entresto在PARADIGM-HF試驗中似乎既有效又安全，但仍有一些我們不了解的長時間中性溶酶抑製劑。
中性溶酶除了降低利鈉肽的水平外還有許多作用，其中一些作用似乎是有益的。
因此抑制腦啡肽酶可能不是一件普遍的好事。
特別是，中性溶酶減少體內不需要蛋白質的積累，包括與阿爾茨海默病和澱粉樣變性相關的蛋白質，甚至前列腺癌 。 事實上，研究人員正在積極尋找能夠增加腦啡肽酶活性的藥物，希望能夠幫助治療或預防這類疾病。
因此，儘管Entresto在PARADIGM-HF試驗中報導了很少的顯著副作用，但使用抑制腦啡肽酶的藥物仍有可能導致顯著的長期後果。
在我對Entresto的研究中，我甚至都沒有發現（由研究人員或諾華製藥）提及慢性腦啡肽酶抑制的潛在負面後果。 因此，我聯繫了諾華，詢問公司是否有證據表明，使用Entresto可能會影響阿爾茨海默氏症，澱粉樣變性或前列腺癌等疾病的風險。
諾華回复：
在公司諮詢專家幾天后，我收到了諾華的回复。 這是完整的：
“中性溶酶在身體內參與許多過程，包括分解各種內源性血管活性肽，通過靶向中性溶酶 - Entresto幫助增強，導致心力衰竭患者的有益效果。中性溶酶是參與破壞的許多酶之一從PARADIGM-HF開發項目獲得的數據，超過10,000名患者進行研究，並未顯示任何與Entresto有關的澱粉樣變性，阿爾茨海默氏症或前列腺癌的不良反應，值得注意的是，心力衰竭患者有50儘管採用目前最佳的治療方法進行治療，死亡率仍高於大多數癌症，但5年後的死亡率降低，Entresto降低死亡率，預防住院並使HF-REF患者感覺更好。
我對這個回應有幾件事感到震驚。 首先，公司還沒有準備好立即回复（我覺得）是一個非常明顯和重要的問題。
此外，該公司並不否認中性溶酶抑製劑可能會使其他嚴重疾病惡化。 他們的研究表明沒有這種惡化證據的事實令人欣慰，但我們應該注意到，與Entresto的研究都是相對較短的時間，並且不清楚用Entresto治療的患者是否特別監測澱粉樣變性，阿爾茨海默氏症或前列腺癌。
最後，該公司表示，心力衰竭的情況很糟糕，即使他們的藥物確實導致或惡化了這些疾病，風險也是值得的。
顯然，這是個人判斷的問題。 患者是否認為風險是值得的，取決於他/她自己對風險與收益的評估。 當然，如果不是所有風險都被調用，這是一個困難的評估。
底線
對於心力衰竭患者來說，Entresto似乎是一種令人信服的藥物，毫無疑問它將被大量使用。 毫無疑問，它將幫助許多心力衰竭患者延長壽命，減少症狀。
但具體而言，因為Entresto具有重磅藥物的作用，並且因此大量患者首次接觸中性溶酶抑製劑，所以諾華（和FDA）進行仔細的上市後研究尤其重要，所以任何“意想不到的”副作用都可以盡快得到認可和表徵。
資料來源：
McMurray JJV，Packer M，Desai AS等人。 心力衰竭時血管緊張素 - 中性蛋白酶抑製劑與依那普利的抑製作用。 N Engl J Med 2014; DOI：10.156 / NEJMoa1409077。
Jessup M.中性溶酶抑製劑 - 一種新型心力衰竭治療藥物。 N Engl J Med 2014; DOI：10.1056 / NEJMe1409898。