PCSK9抑製劑顯示出希望，但我們需要更多信息
一類新的抗膽固醇藥物PCSK9抑製劑在心髒病學界引起了很多爭議，各種報導表明這些新藥對於服用他汀類藥物有困難的患者可能是一個很好的選擇。 前兩種PCSK9抑製劑 - Repatha（evolucumab）和Praluent（alirocumab） - 在2015年批准使用。
PCSK9抑製劑藥物的確可能是降低膽固醇的重大突破。
但是，它們的長期安全性和有效性尚未完全確立。 由於成本高昂，大多數醫生仍然不確定他們在臨床醫學中的合適位置。
PCSK9抑製劑如何工作？
這些藥物抑制肝臟中稱為“前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/ kexin 9”（PCSK9）的膽固醇調節劑。 肝細胞表面含有LDL受體，其結合循環的LDL顆粒 （其含有LDL膽固醇 ）並將其從血液中除去。 然後將LDL顆粒和LDL受體移入肝細胞中，在那裡LDL顆粒被破碎。 然後LDL受體返回到肝細胞表面，在那裡它們可以“捕獲”更多的LDL顆粒。
PCSK9是也與LDL受體結合的調節蛋白。 被PCSK9結合的LDL受體不會循環回到細胞表面，而是在細胞內被分解。
因此，PCSK9限制了肝臟從血流中去除LDL膽固醇的能力。 通過抑制PCSK9，這些新藥有效地提高了肝臟清除LDL膽固醇的能力，並降低了LDL血液水平。
當大劑量他汀類藥物治療中加入PCSK9抑製劑時，LDL膽固醇水平通常低於50 mg / dL，並且通常降至25 mg / dL或更低。
PCSK9抑製劑
當2000年代早期發現PCSK9調控蛋白時，科學家們立即認識到抑制這種蛋白應該會導致LDL膽固醇水平大幅降低。 製藥公司立即投入到開發PCSK9抑製劑的競賽中。
值得注意的是，其中兩種藥物已經在臨床試驗中開發和測試：Evolucumab（由Amgen開發的Repatha）和由Sanofi和Regeneron開發的alirocumab（Praluent）。 這兩種藥物均為單克隆抗體 ，旨在僅對PCSK9有效，並且（至少在理論上）至少在其他地方無效。 它們都是皮下注射（如胰島素治療），每月給予一次或兩次。
臨床試驗與PCSK9抑製劑
早期臨床試驗採用evolucumab（OSLER試驗）和alirocumab（ODYSSEY試驗）進行，旨在評估這些新藥物的安全性和耐受性。
在這些試驗中，超過4500名膽固醇水平已被證實難以治療的患者接受了這些藥物中的一種或另一種。 患者隨機接受PCSK9抑製劑和他汀類藥物，或單用他汀類藥物 。 請注意， 沒有患者僅接受PCSK9抑製劑治療。
所有研究參與者接受他汀類藥物
所有這些試驗的結果都是相似的 - 與僅用他汀治療的對照組相比，接受PCSK9抑製劑的患者的LDL膽固醇降低了約60％。 這些早期試驗並非專門設計用於衡量心血管結局的改善，但觀察到的隨機接受PCSK9抑製劑的患者預後良好。
2016年末，GLAGOV研究表明，968名冠心病患者隨機接受evolocumab聯合他汀類藥物或他汀類藥物治療，接受evolocumab治療的患者平均體積減少1％他們的動脈粥樣硬化斑塊 - 一個相當有利的結果。
旨在評估PCSK9抑製劑臨床結果的第一個主要試驗FOURIER試驗於2017年初發布。這項大型研究招募了超過27,000名CAD患者，並再次隨機接受evolocumab加他汀類藥物與單用他汀類藥物。 經過22個月的平均隨訪時間後，evolocumab組的臨床結果從統計學角度顯著改善，但只有適度的程度。 具體而言，心髒病發作的風險降低了1.5％，需要進行有創醫學治療的風險也降低了1.5％，中風的風險降低了0.4％。 死亡發生率沒有顯著下降。 儘管隨訪時間較長，臨床獲益的幅度可能會有所改善，但確實需要記錄這種情況還需要幾年時間。
使用PCSK9抑製劑的副作用
在使用PCSK9抑製劑的臨床研究中，大多數患者至少有一些副作用 - 主要是注射部位的皮膚反應，但不良反應還包括肌肉疼痛（類似於他汀類藥物的肌肉副作用 ）和神經認知問題（特別是失憶症和記憶障礙）。 在最初的研究中，後者的副作用大約有1％的患者被隨機分配到PCSK9抑製劑中。
認知問題的發生率雖然很低，但卻引發了一些警示性的標誌。 在FOURIER試驗的一項子研究中，與單獨使用他汀類藥物的人相比，接受evolocumab加他汀類藥物的人群在認知功能方面沒有顯著差異。 然而，仍然存在的問題是，無論使用何種藥物，長時間將膽固醇水平降至非常低的水平是否會增加認知能力下降的風險。 同樣，需要長期隨訪以更好地處理這個重要問題。
PCSK9抑製劑的透視
PCSK9抑製劑可能確實是治療膽固醇和降低心血管風險的重大突破。 然而，儘管許多心臟科醫生都表達了熱情，但我們現在應該保持正確的觀點。
首先 ，雖然這些新藥的心血管預後似乎有顯著改善（在相對短期的研究中），但目前改善的幅度並不大。 需要長期隨訪來真正了解這些藥物的益處 - 特別是它們是否最終能夠提供長期的死亡率益處。
其次 ，像所有現代“設計藥物”（為特定分子靶標量身定做的藥物）一樣，PCSK9抑製劑非常非常昂貴。 至少在最初幾年，它們的使用幾乎可以肯定局限於高危人群，並且他汀類藥物的風險無法大幅降低，例如家族性高膽固醇血症患者。
第三 ，雖然這些藥物被認為是他汀類藥物治療的替代藥物，但我們應該仔細注意到，迄今為止的臨床試驗除了使用他汀類藥物外，還使用了他們，而不是他汀類藥物。 因此，我們實際上沒有臨床數據告訴我們他們是否可能成為可行的他汀替代品。
第四 ，雖然迄今為止PCSK9藥物的安全性看起來很有希望，但仍有未解決的問題; 特別是關於長時間將膽固醇驅動至超低水平是否會導致至少部分適得其反的結果，特別是在認知功能方面。
>來源：
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