檢測循環腫瘤細胞和無細胞DNA
* 2016年6月1日，FDA批准了用於檢測非小細胞肺癌患者EGFR突變的液體活檢檢測。 這是第一次批准用於評估和治療肺癌的“驗血”。
什麼是液體活檢？ 你的腫瘤醫師可能提到了這種評估肺癌的新方法，或者你可能在網上搜索你的癌症時聽說過這種技術。
這是什麼樣的程序，什麼時候可以完成，有哪些優點和缺點，以及我們在這方面的精準藥物治療肺癌的方向？
什麼是液體活檢？
你可能熟悉傳統的肺癌活檢。 為了診斷肺癌 ，以某種方式獲得腫瘤樣本。 然後，隨著治療的進行，可能需要進行進一步的活檢以確定腫瘤是否“進化”，即是否已經開發出新的突變使其抵抗目前的治療。
如果這些傳統的活檢（至少是某種方法）可以用簡單的血液檢查來替代，這不是很好嗎？ 對於肺癌，至少要監測一些具有特定分子特徵的人，這種願望正在成為現實。
我們不知道什麼時候進行液體活檢以監測肺癌診斷和治療的潛力，但我們將分享一些我們今天所了解的知識。
目前在美國，所有液體活組織檢查都被認為是肺癌診斷和治療的研究對象，不應單獨用於指導這類癌症的診斷或治療監測。
液體活組織檢查的類型
血液如何幫助監測癌症？
細胞如何到達那裡？ 首先討論醫生在從癌症患者身上取得的液體活檢（血液）樣本中尋找的內容是很有幫助的。 我們知道腫瘤細胞，更常見的是腫瘤細胞的部分，經常從腫瘤中脫落並進入血液。 這並不意味著腫瘤是轉移性的，即使在癌症的早期階段，癌細胞碎片也可能出現在血液中。 在迄今為止的研究中，科學家一直在尋找以下之一：
- 循環腫瘤細胞（CTC） - 這是指可以在某些癌症患者的血液中發現的腫瘤細胞。 到目前為止，CTC在非小細胞肺癌以外的癌症中更重要，主要用於確定這些癌症的預後 。 有證據表明CTC可能有助於治療小細胞肺癌，並且在一項研究中，85％的小細胞肺癌患者有CTCs。 在小細胞肺癌患者中評估這些CTC似乎預示著總體存活。
- 無細胞（循環）腫瘤DNA（ctDNA） - 與血液中不常見的全腫瘤細胞不同，這些樣品可以檢測從腫瘤中脫落並流入血流的腫瘤細胞碎片 。 這可能來自原發性腫瘤或轉移性腫瘤。 在一項研究中發現這種ctDNA存在於82％的患有非腦實體瘤的癌症患者中。 它被發現在所有階段的腫瘤中，但更可能在更高階段的癌症中發現。
- 血小板中的腫瘤RNA - 您可能聽說過血小板中的腫瘤RNA少於CTC和ctDNA，但這是液體活檢標題下另一個令人興奮的領域。 已知血小板從腫瘤中吸收RNA並且可能在癌症的傳播中起作用。
迄今為止，FDA的批准僅僅是為了使用CTC作為評估預後的措施（現在用於檢測EGFR突變的ctDNA），但是隨著時間推移，血小板中ctDNA和腫瘤RNA的使用可能提供更多的幫助以監測癌症上。
液體活檢與常規組織活檢相比 - 為什麼興奮和它看起來像什麼？
您可能想知道為什麼在液體活組織檢查後出現一些癌症的可能性時，空氣中充滿了激動人心的情緒。
我們將在下面列出一些可能的優點和缺點，但我們首先比較一下如何監測肺癌並使用和不使用這些活檢組織進行治療的例子。
肺癌管理如何在診斷中發生變化？
想像一下，你最近被診斷為非小細胞肺癌。 通常，使用傳統的肺癌活組織檢查進行診斷，組織採用以下任一種方法：
- 穿刺活檢
- 支氣管內超聲和活檢 （在支氣管鏡檢查期間通過支氣管插入腫瘤的針）
- 開胸肺活檢（胸腔鏡檢查，其中一個發亮的器械通過胸腔中的小孔插入，或者胸廓切開術，涉及通過胸壁進入肺部的切口）
這些目前的活檢技術都具有感染，出血，肺萎陷（氣胸）以及疼痛的風險。
一旦獲得組織，它就會被發送給病理學家在顯微鏡下觀察，也可以用於尋找腫瘤細胞中特定遺傳異常的特殊試驗。 這種基因（或分子）分析通常需要幾週時間（通常是五到六分鐘）才能得到結果。 如果發現遺傳異常（例如EGFR突變），則可以用靶向藥物如酪氨酸激酶抑製劑特羅凱（厄洛替尼）開始治療。
通過液體活檢技術，不需要進行諸如穿刺活檢等侵入性活檢以獲得用於基因分析的組織（特別是測試目前可以測試的兩種突變的基因突變測試），可以進行簡單的血液抽取 - 多得多侵入性測試較少。 而不是等待幾週的結果，快速血漿基因分型可能會在三天左右結果。 因此，在確診時，患有EGFR突變的患者不僅可以通過微創檢測發現突變，而且可以在短短幾天內開始接受治療以解決突變。 （我們還沒有找到其他遺傳異常如ALK重排和ROS1重排的技術 。）
如何監測肺癌變化？
或許更令人興奮的是，使用液體活組織檢查來監測已經用針對EGFR突變的藥物治療的人的潛力。
此時，一旦有人開始使用特羅凱等EGFR抑製劑，則通過週期性CT掃描觀察腫瘤的生長來監測其疾病過程。 我們知道幾乎每一種腫瘤都會及時對這些藥物產生耐藥性，但是這段時間在不同的人之間差異很大。 你怎麼知道什麼時候到了？ 傳統上，我們知道在掃描（如CT掃描或PET掃描）顯示腫瘤已經開始再次生長時，腫瘤已經產生了耐藥性。 大多數時候（除非症狀表明癌症正在惡化），當患者接受顯示腫瘤再次增長的掃描結果時，他們知道他們的藥物已停止工作。
那時，藥物停止了，人們再次要做另一次活檢來評估腫瘤，尋找使其抵抗的變化。 如上所述，傳統的肺活檢可能帶來更為侵入性的手術風險，再次，需要數週的時間才能知道結果並了解下一步該怎麼做。
相反，如果定期進行液體活組織檢查，醫生會很快得知腫瘤是否對藥物產生耐藥性。 在研究中發現，這些變化早在與CT有關的阻力變化出現在CT掃描之前就已經出現在ctDNA中。 在這段時間內 - 血液檢查顯示出抗藥性並在CT掃描中發現 - 人們將使用不再有效的藥物並應對不需要的藥物的副作用。 這也意味著需要更長的時間才能轉向有效的治療。
由於液體活檢結果顯示有抵抗性，因此可以評估腫瘤樣本（來自液體活檢），然後可以將患者更換為針對該基因突變或可能是另一種類型的治療（例如化學療法或免疫療法）的下一代藥物。
腫瘤異源性和液體活檢
液體活組織檢查對常規肺癌活檢可能具有的另一個潛在優勢與腫瘤異質性有關。 我們知道肺癌是異質性的，這意味著腫瘤的不同部位（特別是不同的腫瘤，如原發性腫瘤和轉移瘤）的分子特徵可能有所不同。 例如，腫瘤的一部分中的癌細胞中存在的突變可能不存在於另一部分腫瘤中的細胞中。 為了理解這一點，認識到癌症不斷變化，發展新的特徵和突變是有幫助的。
傳統的活組織檢查受到限制，因為它僅採樣一個特定區域的組織。 相反，液體活檢可能更可能反映整個腫瘤的特徵。 這已經在研究中看到，其中可以通過液體活組織檢查檢測到可行動的驅動突變，否則將在組織活檢中錯過。
液體活檢超過常規活檢的優勢
要真正了解激動，還要了解液體活檢取樣的可能局限性，它可以幫助列出程序的一些可能的優點和缺點。
- 液體活檢的結果更接近“實時”。 換句話說，它們可以允許早期評估治療期間腫瘤的功效和抗性。 當進行組織活檢時， 對腫瘤的分子分析（基因分析）結果通常需要幾週（通常為五至六個），而對液體活檢標本進行的基因突變測試僅需要三天左右。 這是可以使用特定治療的時間，或者如果發現腫瘤具有抗藥性，則可以使用下一代靶向藥物。
- 液體活檢過程本身比傳統活檢更快。
- 液體活檢組織侵襲性較小。
- 某些腫瘤位於進行常規組織活檢難以進入的區域。
- 一些腫瘤和轉移瘤不是用於進行基因分析的理想樣品 - 例如骨轉移
- 液體活檢可以發現腫瘤異質性。 如上所述，大多數腫瘤是異質的。 與只能代表腫瘤特定部分的細胞的常規活檢樣品相比，液體活檢可能能夠使樣品更可能代表整個腫瘤。
- 液體活檢技術很可能最終比傳統活檢更便宜。
- 與常規活檢技術相比，液體活檢的並發症風險更低，如感染，出血和肺部潰瘍（氣胸）的風險。這些並發症不僅會降低生活質量，還可能導致治療延誤（並且延遲的後果可能意味著腫瘤進展。）
- 液體活檢不那麼痛苦。
- 如果由於組織不足而需要重複活檢，重複抽血比重新進行常規活檢要容易得多。
- 癌症科學的進步。 通過觀察隨著時間的推移更頻繁地進行的液體活組織檢查的結果，研究人員可以更多地了解腫瘤隨著時間的推移如何改變基因。
- 液體活組織檢查可能會發現在組織採樣中遺漏的突變。
- 液體活組織檢查 - 如果他們更早檢測到抵抗力 - 可以幫助減少不必要的治療（以及與治療相關的任何副作用），同時最大限度地延長某人使用有效治療的時間。
- 由於目前需要頻繁掃描以監測進展，因此液體活組織檢查理論上可以減少給予的輻射量。
液體活檢的缺點
目前，對液體活檢有很多了解。他們目前僅限於檢測諸如EGFR等基因突變（儘管有人說他們很快可以用來檢測易位和其他變化）。在大多數情況下肺癌類型，癌細胞或癌症DNA的循環僅發生在相對較小的肺癌比例中，並且受癌症類型和階段的影響。 液體活檢結果陰性並不意味著癌症不存在於體內。
肺癌液體活檢的現狀
液體活檢主要用於美國的研究，儘管一些腫瘤學家正在使用這些檢測或監測患有EGFR突變的患者。 也就是說，2016年6月1日批准了一項液體活檢檢測 - 這是第一種針對肺癌的檢測方法，用於評估非小細胞肺癌患者的EGFR突變。
至少有一個主要的癌症中心正在為所有非小細胞肺癌患者提供檢測和快速血漿基因分型，無論是在診斷時，還是在肺癌復發/復發之後 。
在歐洲，它們目前正用於非小細胞肺癌患者的EGFR突變評估，並被認為有必要確定人們是否用酪氨酸激酶抑製劑進行治療。
什麼阻止我們回來？
在了解液體活檢時可能會感到困惑，至於為什麼這項技術尚未廣泛應用。 我們還不知道液體活檢能夠滿足兩個要求：準確性和可靠性。 必須確定，液體活組織檢查可以提供與組織活檢相同的信息（或更好），並持續提供該信息。
未來
很難確切知道液體活組織檢查在這個階段的潛力，因為它們非常新穎。 最後，希望該技術不僅能夠幫助評估預後和監測耐藥性，還能幫助檢測癌症，儘管這仍然是一種解決方法。 無論如何，這是精密醫學時代癌症研究的一個令人興奮的方面。
資料來源：
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