EGFR陽性肺癌的治療
什麼是EGFR突變，為什麼它對肺癌很重要？ 這是如何測試的，它是如何處理的？ 誰通常有EGFR突變，這對您的預後意味著什麼？
概觀
EGFR陽性肺癌是指檢測EGFR突變陽性的肺癌。 EGFR代表上皮生長因子受體，一種存在於正常細胞癌症癌細胞如肺癌細胞表面的蛋白質。
EGFR突變在肺腺癌（一種非小細胞肺癌）中最常見， 在非吸煙者中更常見於肺癌 ，在女性中比在男性中更常見。
編碼EGFR的基因中的突變是肺癌患者中最常見的“可操作”突變，這意味著它是最直接靶向肺癌細胞的治療方法中最常見的遺傳變化。 近年來，用這種特殊的分子型譜治療肺癌已經取得了巨大的進展。 從2003年易瑞沙（吉非替尼）的批准開始 - 在我們對EGFR了解甚少的時候，截至2016年，近半數批准用於治療肺癌的新藥物解決了這一特定的分子譜。
什麼是EGFR突變？
EGFR突變是指攜帶製備EGFR（表皮生長因子受體）蛋白質的“配方”的肺癌細胞中DNA部分的突變（損傷）。
我們每個細胞的核都含有我們的DNA，而DNA又是由基因組成的。 這些基因充當我們體內產生的所有蛋白質的藍圖。 換句話說，我們的基因就像說明手冊中的詞語一樣，描述瞭如何構建我們身體的所有組成部分。
一些使用這些遺傳指令產生的蛋白質參與調節細胞生長和分裂的過程。
當攜帶創建EGFR說明的基因受損 - 突變時，它會翻譯成異常蛋白。
在這種情況下，異常上皮生長受體（EGFR）蛋白。 這些異常蛋白反過來在調節細胞生長中發揮“異常”功能。 有幾種不同的基因可以發生突變 （見下文）。
什麼是EGFR？
我們的細胞表面有許多抗原（獨特的蛋白質）。 EGFR（表皮生長因子受體）是在癌細胞表面以及正常細胞中發現的這些蛋白之一。 EGFR可以被認為是一個燈開關。 當生長因子（在這種情況下，酪氨酸激酶）附著於細胞外的EGFR時，它會導致信號被傳送到細胞核，使其生長和分裂。
在一些癌細胞中，這種蛋白質過表達。 其結果類似於燈開關處於“開”位置，告訴細胞繼續增長和分裂，即使它應該停止。 以這種方式，EGFR突變有時被稱為“激活突變”。
我們現在有可用的藥物 - 酪氨酸激酶抑製劑 - 在某些癌細胞中特異性“靶向”這種蛋白質。
這些藥物阻斷了傳播到細胞內部的信號，細胞的生長停止。
風險因素和患病率
美國約有15％的肺癌患者存在EGFR突變，儘管這一數字在東亞裔人群中增加到35％至50％。
這種疾病最常見於患有肺腺癌的非小細胞肺癌患者 。 （這些癌症也被稱為“非鱗狀非小細胞肺癌”。目前約85％的肺癌是非小細胞肺癌，其中50％以上是肺腺癌。
EGFR突變是：
- 女性比男性更常見。 （ 女性肺癌和男性肺癌之間還有很多其他差異 ）
- 在肺腺癌患者中最常見（但可見於其他亞型非小細胞肺癌患者）。
- 通常在不吸煙者或輕微吸煙的人群中發現。 （從不吸煙者被定義為在其一生中吸煙數量為100或更少的人）。雖然15％的肺癌總體表達EGFR，但非吸煙者中的肺癌更可能具有此突變。
- 在肺癌年輕人中更常見。 （EGFR突變在年輕人中大約50％的肺癌中存在。）
- 亞洲人更常見，特別是東亞傳統人士。
- 非洲裔美國人比白種人少見。
基因測試
現在推薦 每個患有非小細胞肺癌（尤其是肺腺癌）的患者都對其腫瘤進行分子譜分析（基因檢測） ，以尋找肺癌細胞中是否存在遺傳異常。
聽到有關基因和乳腺癌的所有討論，都可以聽到你癌細胞中的基因突變。 與遺傳基因突變相比，那些從出生時攜帶的基因突變，然而，在分子分析中發現的突變是獲得性基因突變（體細胞突變）。這些突變不是在出生時出現，而是在生命後期在一個細胞成為癌細胞。
癌細胞可能有許多突變，但其中只有少數直接參與癌症進程。 這些突變導致產生引導癌細胞生長和發育的異常蛋白質。 這些異常蛋白質“驅動”癌症的生長和擴散，因此負責其生產的基因突變被稱為“驅動突變”。 一些但不是全部的“驅動突變”也是可靶向的突變“或”可操作的突變“，這是指它們可以被藥物靶向的事實。
據估計，60％的肺腺癌患者存在驅動突變，而且這一數字以及其他形式肺癌的驅動突變預計會隨著我們對癌症生物學認識的增加而增加。 常見的驅動突變包括：
對於這些異常中的一些，目前有針對性的療法。 這些藥物專門針對癌細胞，通常比傳統化療藥物 - 針對所有快速生長細胞的藥物的副作用更少。
另外，對於其他類型的突變和遺傳改變以及不同類型的肺癌，還有臨床試驗。 一般而言，人們通常不會有這些突變中的一種以上。 例如，對於患有EGFR突變的人來說，在他們的肺癌細胞中也不可能（但不是不可能）發生ALK重排或KRAS突變。
診斷
組織活檢
為了進行基因檢測，需要獲得您的腫瘤樣本。 大多數時候，測試需要在肺活檢過程中獲得的組織樣本。 這可以通過針穿刺活檢，在支氣管鏡檢查期間或通過開放式肺活檢進行。 有時在肺癌手術期間對完全切除的腫瘤進行測試。
液體活組織檢查
2016年6月，新的液體活檢檢測被批准用於檢測EGFR突變。 與更多侵入性組織活檢不同，這種測試可以通過簡單的血液檢測來完成。 目前，這些測試仍被認為是研究性的，並不是單獨用於指導肺癌的診斷和治療，而是提供了許多希望。 希望這些測試能夠提供在未來實時監測EGFR陽性肺癌患者的選擇。 目前，我們只知道當腫瘤對肺部掃描無反應（開始生長或擴散）時，已經對EGFR靶向治療產生抗藥性。 液體活組織檢查將使醫生有機會學習腫瘤已經變得耐藥，並因此變得更有效的治療 - 比現在更快。
癌細胞的遺傳變化
為了更好地了解肺癌的分子分型和靶向治療，定義一些基本的遺傳原理是有幫助的。 癌症細胞中可能存在幾種不同類型的遺傳變化。 這些包括：
- 突變 - 突變是構成基因的DNA序列的變化。
- 重排 - 在重排中，DNA的序列重新排列。
- 易位 - 當一條染色體上的一部分基因重新定位於DNA的不同區域時，會發生這些變化。
- 基因融合 - 當易位將兩個通常不在一起的基因聚集在一起時，會發生“融合”基因。
- 擴增是指產生多個基因拷貝，並且在癌細胞中是常見的。
也有不同類型的突變。 其中一些簡單地包括：
- 點突變 - 點突變是指其中一個鹼基被另一個鹼基取代的突變。
- 刪除 - 在刪除中，遺傳物質丟失或從基因中刪除
- 插入 - 在插入中，將一段遺傳物質添加到基因中。
類型
EGFR突變不是指單個基因異常。 相反，存在許多不同類型的EGFR突變，其在突變類型（如上所述）和基因突變位置中都有所不同。 換句話說，EGFR可以通過多種方式進行遺傳改變
EGFR突變可發生在外顯子18-21的不同位置。 最常見的 EGFR突變（約90％）是外顯子19缺失（缺失遺傳物質）或外顯子21L858點突變。 （請參閱下面的T790突變，這些突變經常伴隨耐藥性發生。）
治療
目前有三種FDA批准的藥物可用於治療EGFR陽性肺腺癌，以及一種用於鱗狀細胞癌，另一種用於EGFR陽性肺癌。 這些藥物被稱為酪氨酸激酶抑製劑。 它們阻斷EGFR蛋白的活性。
批准用於肺腺癌的藥物包括：
- 特羅凱（厄洛替尼）
- Gilotrif（阿法替尼）
- 易瑞沙（吉非替尼）
獲准用於T790突變的藥物包括：
- Tagrisso（osimertinib）
你可能會聽到你的腫瘤學家談論這些藥物的“世代”。 特羅凱是第一代EGFR抑製劑，Gilotrif是第二代，而Tagrisso是第三代EGFR抑製劑。
EGFR抑製劑用於肺腺癌
隨著三種藥物可用於EGFR陽性肺腺癌的第一線，醫生如何選擇這些酪氨酸激酶抑製劑中的哪一種可能對您的特定癌症最有效？
特定的EGFR抑製劑的選擇在很大程度上取決於您的腫瘤醫生的偏好（和您的位置）。有一些小的差異。 易瑞沙有著最少副作用的聲譽，可能被認為是有其他主要藥物治療條件或老年人的首選藥物。 相反，Gilotrif可能有較大的副作用（特別是口腔潰瘍），但也可能有更大的整體存活益處。 對於外顯子19基因缺失的患者，Gilotrif也可能更好一些。 但是，您的腫瘤醫師會考慮您的特定癌症的其他因素。
EGFR和肺的鱗狀細胞癌
EGFR途徑也可以針對肺部鱗狀細胞癌患者，這些患者沒有EGFR突變，但是通過不同的機制。
生長反而與EGFR擴增有關，而不是驅動這些癌症的EGFR突變。 與使用酪氨酸激酶抑製劑靶向EGFR突變相反， 抗EGFR抗體是一類藥物，用於與細胞外的EGFR結合（在沒有EGFR突變的癌症中）以中斷信號傳導途徑。
Portrazza（necitumumab）於2015年獲得批准，同時接受未接受過治療的肺部鱗狀細胞癌晚期患者的化療。 Portrazza是一種阻斷EGFR活性的單克隆抗體 （人造抗體）。 抗EGFR抗體治療藥物 - 如Erbitux（西妥昔單抗）和Vectibix（帕尼單抗） - 也已用於其他癌症。
與用於口服以上腺癌的藥物不同，抗EGFR療法藥物Portrazza是靜脈給藥的。
對治療的抵抗
不幸的是，儘管起初肺癌對酪氨酸激酶抑製劑的反應可能非常好，但隨著時間的推移它們幾乎總是變得耐藥。 然而，阻力發展之前的時間可能會有很大差異。 雖然治療開始至抵抗發展的中位時間為9至13個月，但這些藥物多年來對某些人仍然有效。
目前，我們通常會發現，當腫瘤開始再次生長或擴散時，腫瘤已經變得有抵抗力。 重複活檢，然後進行分子譜分析通常在那個時候進行。 如上所述，希望液體活組織檢查將成為確定腫瘤在將來何時變得抵抗的一種方式。
抗EGFR陽性肺癌的治療
正如存在幾種不同類型的EGFR突變一樣，癌症可能會有幾種機製成為抗藥性的。 癌細胞總是在變化，並且經常發生突變，這使得它們對正在使用的藥物具有抗性。
在大約一半的人中，第二次突變 - 稱為EGFR T790的外顯子20缺失發生。 這種突變影響了一線和二線酪氨酸激酶抑製劑（如特羅凱）所結合的EGFR區域，使得上述三種藥物（特羅凱，吉羅瑞夫和易瑞沙）無效。 對於轉移性EGFR T790突變陽性的非小細胞肺癌患者，藥物Tagrisso或AZD9291（osimertinib）現已獲批准。 然而，就像第一代藥物產生耐藥性一樣，獲得性耐藥也可能發展到第三代酪氨酸激酶抑製劑。 希望藥物能夠繼續用於治療耐藥腫瘤，因此很多人都能夠將肺癌作為慢性疾病的一種形式 - 不能治愈，而是用這些藥物控制。
鏈接到轉移文胸
不幸的是，由於存在血腦屏障 - 這是一種緊密連接細胞的區域，這些細胞將大腦中的毛細血管連接在一起 - 許多這些藥物無法到達已經到達大腦的癌細胞。 血腦屏障旨在限制毒素進入大腦的能力，但不幸的是，往往會阻止化療和靶向治療進入大腦。 由於肺癌有向腦部擴散的傾向，因此對於患有腦轉移的肺癌患者而言 ，這是一個重大問題。
目前正在臨床試驗中研究的一種藥物AZD3759旨在穿透血腦屏障，希望這種藥物或正在評估的其他藥物可以幫助那些EGFR突變陽性的肺癌患者，這些患者也患有腦轉移或軟腦膜疾病。
治療副作用
大約80％的人存在酪氨酸激酶抑製劑最常見的副作用是皮疹。 不太常見的是，腹瀉也可能發生。
特羅凱（厄洛替尼）皮疹 （和來自其他酪氨酸激酶抑製劑的皮疹）類似痤瘡，發生在臉部，上胸部和背部。 根據皮疹方面，如果不存在白頭，則使用局部皮質類固醇霜（例如氫化可的松霜）。 如果白色頭部出現並且皮疹看起來感染，則使用口服抗生素。 有些時候藥物的劑量需要減少。
臨床試驗
如前所述，在鑑定肺癌遺傳改變和治療這些改變的靶向療法方面都取得了巨大進展。 目前有許多臨床試驗正在研究其他用於治療EGFR突變陽性肺癌的藥物，以及癌症細胞中其他分子變化的治療。
根據國家癌症研究所的報告，肺癌患者應該考慮參加臨床試驗。 目前正在使用的許多藥物僅在短時間內作為臨床試驗的一部分提供。 幾個肺癌組織共同合作為肺癌患者形成肺癌臨床試驗匹配服務 。 通過這項免費服務，臨床醫生可以將您的特定肺癌與在世界任何地方進行的臨床試驗相匹配。
支持和應對
如果您最近被診斷患有肺癌，那麼您正在做一件您可以做的最好的事情 - 花時間了解您的癌症。 以下是關於如何在線查找癌症信息的一些提示，以及在您初次診斷時採取的一些首要步驟 。
除了了解你的癌症之外，學習如何為癌症患者提倡自己，對於許多人來說都是有所作為的。 雖然你可能比白色肺癌絲帶更習慣於粉紅絲帶，但肺癌支持社區強大而且越來越強大。 許多人認為參與這些支持團體和社區是有幫助的，這不僅是為了尋找來自“曾經在那裡”的人的支持，而是作為一種掌握最新疾病研究方法的方法。
肺癌的治療和倖存率正在提高，並且有很多希望。 2011年至2015年期間批准的新療法數量比2015年前的40年有所增加。但癌症仍然是馬拉松，而不是短跑。 如果您正在應對癌症，請聯繫您的家人和朋友，並讓他們幫助您。 保持對癌症的積極態度有時會有幫助，但要確保你有幾個親密的朋友，你可以完全開放，表達你不那麼積極和害怕的感受。 如果這是你所愛的人被診斷出來的，請查看這些關於癌症真正生活的想法。
資料來源：
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