EML4-ALK在肺癌中的作用和克里唑替尼的作用
如果你的醫生告訴你，你有ALK重排或ALK陽性的肺癌，你可能會覺得你在一個沒有口譯員的國家說外語。 ALK究竟是什麼，ALK重排有多常見，以及ALK陽性肺癌患者如何治療？
ALK突變的定義
ALK重排是可在肺癌細胞等癌細胞中發生的基因的異常。
作為一個快速回顧，基因是我們DNA中染色體的部分，它編碼諸如我們的眼睛顏色和頭髮顏色之類的東西。 它們也是編碼蛋白質的藍圖，這些蛋白質運行的過程能夠保持我們的身體平穩運行 - 或者導致細胞分裂和增長。
癌細胞是在成為癌細胞的過程中經歷了幾種基因突變（基因變化）的細胞。 與人類一樣，每一種癌症都是不同的，並攜帶不同的突變和遺傳變化 這些突變基因依次編碼異常蛋白質，並執行異常功能 - 如驅動癌症生長。
發現於2007年，ALK突變是稱為ALK（間變性淋巴瘤激酶）的基因中的突變。為了更準確，該突變實際上是基因重排 - 兩種基因即ALK和EML4（棘皮動物微管相關蛋白如4）。這種異常基因（融合基因）依次編碼稱為酪氨酸激酶的異常蛋白質（酪氨酸激酶有很多種）。
酪氨酸激酶是充當化學信使的酶（蛋白質），向細胞生長中心發送信號，告訴細胞分裂和繁殖。 簡單地說，酪氨酸激酶“驅動”或決定癌症的生長（諸如EML4-ALK融合基因的突變被稱為“驅動突變”。）
這一發現的令人興奮的部分是，現在一些癌症可以用酪氨酸激酶抑製劑，即阻斷酪氨酸激酶（在這種情況下為融合蛋白EML4-ALK）的藥物治療，並通過阻斷告訴細胞的信號來抑制癌症的生長分開。 通過基本上控制癌症的“開關”開關，這些藥物已經改善了一些患有ALK突變的癌症患者的生活。
一些人熟悉在一些非小細胞肺癌患者中發現的另一種突變，稱為EGFR突變 。 這種突變還導致異常酪氨酸激酶蛋白的形成，並且EGFR酪氨酸激酶抑製劑特羅凱（厄洛替尼）已經延長了許多肺癌患者的生命，所述肺癌對於該突變具有腫瘤陽性。
以下文章進一步討論了突變在癌細胞中的作用：
什麼是ALK陽性肺癌？
ALK陽性肺癌是指患有ALK突變陽性的肺癌（EML4-ALK融合基因）的人.3％至5％的非小細胞肺癌患者存在該突變。 這聽起來可能乍看起來很小，但考慮到美國每年在美國被診斷患有大量肺癌的人數（2017年估計超過20萬），這一數字實際上相當大。
ALK重排僅見於肺癌嗎？
這種EML4-ALK融合基因也在一些神經母細胞瘤和間變性大細胞淋巴瘤患者中發現。
澄清癌症患者的突變
令人困惑和重要的一點是，EML4-ALK融合基因不是在某些乳腺癌（和其他癌症）患者中發生的BRCA1和BRCA2突變等遺傳性突變 。對EML4陽性的肺癌患者-ALK融合基因不是與具有這種突變的細胞一起產生的，並且沒有從父母身上遺傳這種突變的傾向。 相反，這是一種在一些癌細胞中發生的獲得性突變 ，作為癌症發展的一部分。
診斷
ALK突變通過腫瘤樣品的分子分型來診斷。 進行這種測試非常重要，即通過肺活檢或肺癌手術獲得充足的組織供應。 研究人員還在研究如何確定在基因檢測完成之前ALK突變是否存在，或者可以替代基因檢測。 一些提示ALK突變可能存在的事物包括：
- 血液作業 - 一項名為CEA（癌胚抗原）的檢測在ALK突變患者中往往呈陰性。
- 放射學 - 在一項研究中，ALK陽性的腫瘤看起來很堅硬，沒有一種叫做磨砂玻璃外觀的東西。 相比之下，沒有突變的患者中有50％的患者俱有毛玻璃外觀的放射學研究。
然而，目前，分子譜分析（基因檢測）仍然是最好的測試，並且是護理的標準。
誰有可能發生ALK突變？
肺癌中存在的突變類型取決於肺癌的類型 。 在稱為肺腺癌的非小細胞肺癌類型的人中，EML4-ALK融合基因是最常見的。 也就是說，在極少數情況下， 在肺鱗狀細胞癌 （另一種類型的非小細胞肺癌）和小細胞肺癌患者中發現了ALK。
也有一些人更可能有ALK融合基因。 這包括年輕患者，從未吸煙（或吸煙很少）的人，女性和東亞種族患者 。 在最近的一項研究中發現，年齡小於40歲的患者幾乎有50％的時間對EML4-ALK融合基因檢測呈陽性（相比之下，所有年齡段的肺癌患者均為3％至5％）。
誰應該測試ALK突變（重排）？
幾個組織共同合作制定了誰應該接受ALK突變檢測的指導方針。 共識是所有晚期腺癌患者都應接受ALK和EGFR突變檢測，無論性別，吸煙史，其他風險因素和種族如何。
一個限制是某些腫瘤的區域似乎是不同類型的肺癌。 例如，活組織檢查的一部分中的組織可能看起來像腺癌，並且活組織檢查樣本的另一部分中的組織可能看起來像小細胞肺癌。
醫生可能會針對這些指南做出一些例外。 例如，即使他們的肺癌類型似乎不是腺癌，也可能建議對從未吸煙的人進行檢測。 隨著對這些突變的了解越來越多，這些指南可能會發生變化，並發現其他突變並開發後續治療。
ALK陽性肺癌如何治療？
儘管肺癌中的ALK重排在2007年剛剛發現，但對於患有此突變（並且也有轉移性肺癌）的患者的治療（現為四項）已獲FDA批准。 美國食品和藥物管理局的批准 - 僅在發現重排4年後 - 在肺癌治療的背景下令人興奮，後者在過去的幾十年中並未顯著提高存活率。
我們首先談論已批准的第一種藥物，然後提及現在已經批准用於ALK重排患者的其他藥物
它是如何工作的 ？ 藥物 - Xalkori（crizotinib）是酪氨酸激酶的抑製劑。 在這種情況下，Xalkori與肺癌細胞表面的酪氨酸激酶受體結合併抑制異常的ALK蛋白。 理解這一點的一種更簡單的方法是將酪氨酸激酶受體視為鎖，將酪氨酸激酶蛋白（由異常基因製造）視為關鍵。 ALK突變的人有一個異常的關鍵。 當鍵被“插入”時，信號被發送到成長中心，使細胞分裂而不停止。 諸如Xalkori之類的藥物通過阻塞鎖孔來工作 - 有點像在前門上用混凝土填充鎖孔。 由於關鍵（異常蛋白質）不能進入鎖定（與受體結合），細胞分裂和生長的信號從未到達控制站，並且細胞分裂（腫瘤的生長）停止。
它有多好？ 研究發現，用Xalkori治療可以延長7到10個月的中位無進展生存期。 該藥物的反應率大約為50％至60％。 這似乎並不顯著，特別是與其他癌症的治療相比，但值得注意的是，這些研究中的人已經接受並且失敗了之前的化療，並且對於進一步傳統化療的預期響應率僅為約10％，平均值無進展生存期約3個月。
儘管Xalkori的反應率優於標準化療，但研究並未發現Xalkori可提高總體生存率 。 然而，生存是重要的，生活質量也很重要。 延遲癌症進展可能會減少與癌症相關的症狀，事實上，接受Xalkori治療的患者與其肺癌相關的症狀較少（ 氣短 ，胸痛和疲勞較少）。這一研究是否準確評估尚不確定因為這項研究中的人們被允許“交叉”並且如果他們的症狀進展則使用其他治療。 越來越多的人停止化療，轉而使用克唑替尼而不是其他方式。
由於Xalkori被批准，其他藥物已被批准用於治療ALK陽性肺癌。 這些包括：
- Zykadia（ceritinib）
- Alectinib（alencensa）
此外，2017年4月28日批准了一種用於解決ALK陽性肺癌的新藥Alunbrig（brigatnib）。
目前認為alectinib比crizotinib具有更長的無進展生存期（25.7個月vs 10.4個月），副作用更少。 也就是說，與您的腫瘤學家討論哪些藥物可能對您最有效。
需要記住的是，酪氨酸激酶抑製劑不能治愈肺癌 ，而是允許腫瘤被“控制住”，就像糖尿病藥物可以控制疾病，但不能治愈它一樣。 希望將來肺癌，至少某些具有某些突變的類型，可以像其他慢性疾病一樣治療，如糖尿病。
抵抗性
不幸的是，儘管一半以上的人對治療反應良好，但抵抗幾乎總是隨著時間的推移而發展並且藥物失去效力。 對於發展阻力的人來說，仍然有選擇。 2013年，Alectinib獲得突破性認證，用於對克唑替尼耐藥的ALK陽性肺癌患者。 2014年3月，另一種藥物Zykadia（ceritinib）被FDA授予突破性治療。 對Zykadia的初始反應率與Xalkori相似。 另外 - 許多對Xalkori產生了抵觸的人對Zykada做出了回應。 臨床試驗正在研究新的藥物，用於發展抗藥性的人，一些研究人員希望未來的患者可能會隨著這些藥物的順序治療而出現耐藥性。
另外，隨著時間的推移，腫瘤經常發生改變（發展新的突變）。 有時候，針對另一種可治療的突變（如EGFR）的藥物即使對於EGFR突變最初不是陽性，也可能起作用。 希望在不久的將來，我們將能夠治療肺癌 - 至少是這種亞型 - 與我們治療其他慢性疾病的方式大致相同。
哪種藥物最好？
目前正在進行臨床試驗，試圖更多地了解目前可用的四種藥物中的哪一種最為有效。 有一些證據表明新藥（包括ALK重排和其他突變）可能能夠更好地治療腦部轉移。 由於存在血腦屏障，阻止許多毒素（包括化學療法和靶向療法）的一系列緊密交織的毛細血管進入大腦，所以我們目前可用於治療肺癌的許多藥物對腦無效轉移。 對於只有少數腦轉移的患者，立體定向腦放療（SBRT）或網絡刀提供了一種治療方法，但理想的是，在未來，我們將有更好的藥物來解決這些問題。
注意維生素E補充劑
我們總是警告人們在癌症治療中服用任何補充劑時，不要先與腫瘤科醫生交談，這對克唑替尼（以及可能的其他靶向治療）很重要。 2018年，人們發現稱為α-生育酚的維生素E組分可能會顯著干擾克唑替尼治療。 維生素E（或至少該組分）既減弱克唑替尼的活性，也抑制克唑替尼引起的癌細胞死亡。 似乎只對α-生育酚是正確的，而不是其他維生素E成分如γ-生育酚。 也就是說，含有維生素E的許多維生素E補充劑和其他維生素補充劑通常具有α-生育酚作為主要成分。
治療的副作用
與許多癌症治療一樣，Xalkori等藥物也有副作用。 幸運的是，其中許多比人們在傳統化療過程中所經歷的溫和得多。 人們在Xalkori上經歷的最常見的症狀包括視覺問題，腹瀉，噁心，呼吸短促以及肝功能測試異常。 已經註意到的罕見但嚴重的副作用是間質性肺病的發展，這可能是致命的。
未來
ALK融合基因只是肺癌細胞中存在的眾多突變之一。 希望能夠更好地理解這些新的靶向治療方法，它們不僅可以抵抗阻力，還可以針對癌細胞中的其他異常（驅動突變）。 關於克唑替尼 ，據認為，這種藥物也可能幫助一些沒有ALK融合基因但有其他異常酪氨酸激酶基因（如ROS1 重排 ）的人。
最終評論
為了使用靶向突變的藥物如ALK，必須對患有肺癌的人進行突變檢測。 雖然指南建議為每個患有晚期腺癌的人進行檢測，並且使用這種技術的人越來越多，但仍有許多人從未接受檢測。
這有幾個原因。 一個是，這是一個非常迅速變化的醫學領域，沒有醫生可以在每一個新的發現之上。 問問題。 做一些研究（或者讓一位朋友或親人研究你的腫瘤）。考慮在看到大量肺癌患者的癌症中心獲得第二份意見。
- 如何選擇肺癌治療中心
- 當您新診斷患有肺癌時的第一步
- 如何為癌症提倡自己
另一個問題是成本。 針對癌症細胞異常的新型藥物通常價格昂貴。 但有可用的選項。 對於那些沒有保險的人來說，有政府和私人計劃可以提供幫助。 對於那些有保險的人來說，共付協助計劃可能有助於支付費用。 在某些情況下，藥物製造商可能能夠以較低的成本提供藥物。 重要的是， 作為臨床試驗的參與者 ，藥物和辦公室訪問通常都是免費提供的。
最後一點，不管你從醫療團隊那裡學到多少東西，沒有什麼比聽到那些真正在那裡並接受了你可能接受的治療的人。 查看肺癌患者的支持小組，詢問是否有其他人患有ALK突變。 一些組織如Lungevity有一個匹配的服務（LUNGevity LifeLine），他們甚至可以將您與肺癌患者的類型和階段相似。
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