大多數心髒病專家和脂質專家長期以來都認同“膽固醇假說”。 簡單地說，膽固醇假設是LDL膽固醇水平升高是動脈粥樣硬化的直接原因。 因此，採取措施降低我們的低密度脂蛋白膽固醇水平是降低發生動脈粥樣硬化性心血管疾病風險的重要一步。
幾十年來，專家一直在呼籲我們改變飲食方式，以降低膽固醇水平，製藥公司花費數十億美元開發降低膽固醇的藥物。 膽固醇假說不僅在醫生和醫療工業綜合體中已經根深蒂固，而且在整個人口中也是如此。
因此，聽到許多脂類專家和心髒病專家現在質疑膽固醇假說是否屬實，可能會感到吃驚。 雖然專業人士對膽固醇假說的爭論主要發生在幕後，而不是公共場合，但這並沒有削弱爭論的活力和激情。 所以，儘管一些著名專家的公開聲明，膽固醇假說顯然不是“科學定型”。
膽固醇假說
膽固醇假設是基於兩個重要的觀察。
首先，病理學家很久以前就發現膽固醇沉積物是動脈粥樣硬化斑塊的主要成分。 其次，流行病學研究 - 特別是Framingham心臟研究 - 顯示膽固醇水平高的人患心血管疾病的風險顯著增加。
然後，在20世紀90年代，隨機臨床試驗證明，選擇的膽固醇水平升高的人群在他汀類藥物降低LDL膽固醇水平時獲得了改善的臨床結果。 對於許多專家來說，這些試驗一勞永逸地證明了膽固醇假說。
關於膽固醇假說的新問題
然而，在干預期間，膽固醇假說已成為嚴重的問題。 儘管一些使用他汀類藥物的隨機臨床試驗繼續為膽固醇假說提供強有力的支持，但許多其他使用他汀類藥物降低膽固醇水平的降膽固醇試驗未能顯示出臨床益處。
問題是，如果膽固醇假設是真的，那麼用哪種藥物來降低膽固醇無關緊要; 任何降低膽固醇的方法都應該改善臨床結果。
但這並非如此。 用尼克酸 ， 依澤替米貝 ， 膽汁酸螯合劑 ， 貝特類 ， CETP抑製劑 ，絕經後婦女的激素替代療法和低脂飲食顯著降低LDL膽固醇水平的研究一般未能顯示改善的心血管結果。
事實上，在這些試驗中，儘管膽固醇水平有所改善，但治療中發現心血管預後明顯惡化。
作為迄今進行的降膽固醇試驗的總體概要，公平地說，降低膽固醇水平與他汀類藥物似乎可以改善心血管結局，但是用其他干預措施降低膽固醇水平並不能。 這一結果強烈表明，他汀類藥物治療所見膽固醇降低的益處與他汀類藥物本身有關，並且不能完全通過簡單降低LDL膽固醇來解釋。 出於這個原因，膽固醇假說，至少在其經典形式，現在是嚴重懷疑。
隨著膽固醇治療新指南的發布，對膽固醇假說的越來越多的質疑在2013年變得非常公開。 在與之前的膽固醇指南有重大突破之後，2013版本放棄了將LDL膽固醇降低至特定目標水平的建議。 相反，指南只是集中於決定哪些人應該接受他汀治療。 事實上，對於大多數患者，這些指南通常建議不要使用非他汀類藥物來降低膽固醇。 這些指南至少默示了放棄經典的膽固醇假說，因此在心髒病學界引發了巨大的爭議。
完全放棄膽固醇假說的案例
宣布膽固醇假說死亡的情況如下：如果高密度脂蛋白膽固醇確實是動脈粥樣硬化的直接原因，那麼通過任何方法降低低密度脂蛋白膽固醇水平都會改善心血管結局。 但是，在使用許多不同的膽固醇降低劑進行了數十項降低膽固醇的臨床試驗之後，這一預期結果並非如此。 所以，膽固醇假說一定是錯的。
他汀類藥物是降膽固醇治療的特例 。 他汀類藥物除了降低膽固醇水平外，還對心血管系統產生許多影響，而這些其他作用（合起來就等同於穩定動脈粥樣硬化斑塊）可以解釋他們的實際臨床益處（如果不是絕大多數的話）。 降低膽固醇而不具有這些其他穩定斑塊特性的藥物似乎不會產生這種益處。 因此，有理由推測他汀類藥物並不能通過降低膽固醇水平來真正改善心血管疾病風險，而是可能通過其他非膽固醇作用來改善心血管風險。
許多醫生和相當數量的膽固醇專家似乎已經準備好接受這種思路，並放棄膽固醇假說。
僅僅修改膽固醇假說的案例
其他專家 - 可能多數 - 仍然強烈反對膽固醇水平並不那麼重要的想法。 他們持這種觀點是因為一個簡單的事實，無論你如何削減它，當涉及到動脈粥樣硬化性心血管疾病時，膽固醇確實很重要。
動脈粥樣硬化斑塊只含有膽固醇。 我們也有強有力的證據表明膽固醇結塊在斑塊中由LDL顆粒傳遞。 此外，至少有一些證據表明，當你將血液中的低密度脂蛋白膽固醇降低到非常低的水平時，甚至可以開始逆轉動脈粥樣硬化過程 - 並使斑塊縮小。 鑑於這一系列證據，斷言膽固醇水平無關緊要似乎為時過早。
雖然原來的膽固醇假設很明顯需要修改，但這是假說的本質。 假設不過是一種工作模式。 隨著您了解更多，您可以更改模型。 通過這個推理，是時候對膽固醇假說進行修改，而不是放棄。
修改為什麼？
似乎確定膽固醇在動脈粥樣硬化斑塊的形成中是重要的。 這似乎也很清楚，儘管血液中LDL膽固醇增加與動脈粥樣硬化的風險有很強的關聯，但故事還不僅僅是血液水平。
為什麼一些高密度脂蛋白膽固醇水平的人不會發生顯著的動脈粥樣硬化？ 為什麼一些具有“正常”低密度脂蛋白膽固醇水平的人患有廣泛膽固醇充血的動脈粥樣硬化斑塊？ 為什麼用一種藥物降低LDL膽固醇水平可以改善結局，而用另一種藥物降低LDL水平則不會呢？
現在很明顯，僅僅膽固醇血液濃度並不重要，這也是攜帶膽固醇的脂蛋白顆粒的類型和行為。 特別是，各種脂蛋白顆粒如何以及何時與血管內皮相互作用以促進（或延遲）牙斑形成。 例如，我們現在知道LDL膽固醇顆粒具有不同的“味道”。 一些是小而緻密的顆粒 ，另一些是大的“蓬鬆”顆粒，前者比後者更容易產生動脈粥樣硬化。 此外， 被氧化的LDL顆粒對心血管健康具有相對毒性，並且更可能使動脈粥樣硬化惡化。 我們的低密度脂蛋白顆粒的組成和“行為”似乎受到我們的活動水平，我們所吃的飲食類型，我們的激素水平，我們處方的藥物以及可能尚未定義的其他因素的影響。
科學家們正在迅速地了解更多關於各種脂蛋白顆粒的知識，以及是什麼使他們在各種情況下以各種方式行為。
在某些時候，我們可能會有一個新的，修正的膽固醇假設，考慮到我們對LDL， HDL和其他脂蛋白行為的新的認識 - 確定何時以及多少它們攜帶的膽固醇併入斑塊中的行為。 而這樣一個修正的假設（有用）將提出改變這些脂蛋白行為以減少心血管疾病的新方法。
什麼是PCSK9抑製劑？
一些專家聲稱，現在用PCSK9抑製劑報導的臨床結果已經挽救了膽固醇假說，特別是根據這些結果，不需要對膽固醇假說進行任何修正。
這些試驗的確顯示，當PCSK9抑製劑被添加到最大他汀類藥物療法中時，通常達到超低LDL膽固醇水平，並且由於這些低膽固醇水平，臨床結果顯著改善。
但是，這個結果並不意味著經典的膽固醇假設由此得到重建。 畢竟，在這些試驗中研究的個體仍在接受高劑量他汀類藥物治療，因此他們獲得了他汀類藥物提供的所有“額外”穩定斑塊的益處。 所以，他們的臨床反應並不是由於“純”膽固醇降低。 此外，使用PCSK9藥物+他汀類藥物獲得的有利結果並不否定使用其他藥物和其他方法降低膽固醇一般未顯示益處的事實。
儘管現在用PCSK9抑製劑已經看到了結果，但膽固醇假設並沒有充分解釋在臨床試驗中觀察到的結果。
底線
看起來很清楚的是，經典的膽固醇假說 - 膽固醇水平越低，風險越低 - 過於簡單，無法解釋我們在降低膽固醇的試驗中觀察到的結果範圍或降低膽固醇相關的最佳方法心血管風險。
與此同時，專家們仍然處於一個不舒服的地方，他們幾十年來一直抨擊我們的假設顯然已經過時 - 但他們還沒有準備好替代。
考慮到這一點，記住生活方式的改變和用於治療冠狀動脈疾病的藥物，包括降脂藥物，已被證明是有益的，這一點很重要。 永遠不要停止治療過程，不要先與醫生交談。
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